I
farmaci basati sul platino (in particolar
modo cisplatino ed oxaliplatino) hanno
segnato fortemente la chemioterapia degli
ultimi 40 anni. Insieme alla loro indiscutibile
attività, questi composti mostrano,
come d’altronde qualunque altro farmaco
chemioterapico, una significativa tossicità
per l’ospite e la possibilità di
indurre resistenza nelle cellule tumorali.
Questi due aspetti sono stati, e rimangono
tuttora, i principali ostacoli da superare
nello sviluppo di nuovi farmaci a base
di platino in grado di sostituire il cisplatino
ed i suoi analoghi (alcuni di essi ritenuti
più attivi o capaci di superare
la resistenza tumorale o meno tossici).
Gli approcci attuali, per lo sviluppo
preclinico di nuovi farmaci a base di
platino, si prefiggono molteplici scopi:
| i) |
superare
la resistenza; |
| ii) |
estendere
l’attività a tumori refrattari; |
|
iii) |
migliorare le caratteristiche
farmacocinetiche, in particolare sviluppando
composti somministrabili per via orale.
|
Questi scopi vengono perseguiti puntando
sulla sintesi di composti
| a) |
che
hanno come bersaglio le regioni di
DNA ricche di guanina (come nei telomeri),
o |
| b) |
che
vengono attivati da piccole variazioni
di pH (solitamente più acido
nella massa dei tumori solidi) o |
| c) |
da componenti intracellulari
come il sistema GSH-GSSG.
|
(in tutti questi
casi il bersaglio resta comunque identificato
nelle regioni del DNA ricche di guanine).
La valutazione della situazione nell’Unione
Europea, dove il progetto COST D20 (2000-2006)
è specificamente orientato sul
tema “Composti Metallici nel Trattamento
delle Malattie Tumorali e Virali”
e, più in generale, nel mondo,
sulla base di quanto emerge dal recente
Symposium on Platinum Compounds in
Cancer Chemotherapy, tenutosi a New
York in ottobre 2003, conferma la situazione
sopra riportata, anche se sembra che in
EU ci sia un maggiore interesse
| 1) |
a
studiare composti contenenti anche
metalli differenti dal platino; |
| 2) |
ad
includere nello studio molecole più
innovative e |
3) |
a valutare alcuni meccanismi
farmacologici di interazione molecolare
alternativi che, accanto ai bersagli
classici, individua nuove molecole
cellulari suscettibili di interazione
per la modulazione della malignità
dei tumori.
|
Sebbene
ci sia un’apparente generale refrattarietà,
da parte dei platinisti, a studiare
composti attivi su bersagli differenti
dalla basi del DNA, questo è il
momento di capitalizzare le enormi conoscenze
acquisite sui complessi metallici applicandole
ai significativi avanzamenti raggiunti
nella conoscenza della biologia della
cellula tumorale.
A questo scopo, ed a titolo di esempio,
si potrebbe indirizzare lo studio di composti
metallici:
| 1) |
che
abbiano come bersaglio molecole del
citoscheletro, molecole di adesione
sulla membrana della cellula e/o componenti
della matrice extracellulare; |
| 2) |
che
siano in grado di controllare le attività
pro-angiogeniche della cellula tumorali; |
| 3) |
attivi
sulle molecole che regolano le vie
di trasduzione del segnale; |
| 4) |
o
sulle caspasi nella cellule che presentano
deficit in questo sistema; |
| 5) |
oppure sulle cellule
metastatiche o perfino su singoli
fenotipi tumorali.
|
Il laboratorio LINFA,
con l’attivazione del progetto MADE
(Metalli
Anticancro
Dell’Era
postgenomica) sostiene l’idea che questi
composti possano cambiare l’attuale modo
di vedere il trattamento con composti
chimici dei tumori passando da chemioterapici
“citotossici, irreversibilmente attivi”
a farmaci “farmacologicamente attivi”.
L’obiettivo è quello di ottenere
composti
| i) |
attivi
sulla regolazione fisiologica del
comportamento della cellula e capaci
di modificare il fenotipo maligno, |
| ii) |
dotati
della capacità di riconoscere
selettivamente le cellule tumorali
(effetti collaterali nulli o fortemente
ridotti), e che permettano come fine
ultimo |
| iii) |
il
trattamento dei tumori su base individuale. |
Questa strategia può essere conseguita
| a) |
fornendo
ai chimici un certo numero
di laboratori biologici con esperienza
in biologia cellulare della cellula
tumorale; |
| b) |
sostenendo
l’uso di metalli anche se non mostrano
forti interazioni con il DNA; |
| c) |
selezionando
test biologici predittivi di attività
sulle cellule maligne; |
| d) |
creando
contatti con compagnie farmaceutiche
per permettere la deposizione di brevetti; |
| e) |
studiando “endpoints”
accessori per valutare l’efficacia
dei farmaci.
|
Il laboratorio LINFA
, aderendo al progetto MADE,
ha scelto il Rutenio e offre piena collaborazione
a coloro che vorranno condividere questa
sfida.
LINFA
e MADE
intendono stimolare programmi di ricerca
congiunti, su complessi basati sul rutenio
che abbiano come bersaglio il ciclo cellulare,
la trasduzione del segnale e le molecole
di adesione. I programmi di ricerca prevedono
l’estensione delle conoscenze, acquisite
negli ultimi 10 anni sugli effetti farmacologici
dei “ruteni-solfossidi”, ad altri
composti e favorendo l’attuazione di corsi
di formazione per giovani ricercatori
in collaborazione con le principali istituzioni
presenti nell’Unione Europea.
Risorse
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