LINFA aggiornamento ottobre 2002

Nelle fasi iniziali del lavoro di LINFA, i test sono stati effettuati su tutti i composti proposti, senza che vi fosse alcuna discussione sulla natura dei composti sintetizzati. In ogni modo, il fine di ottenere composti selettivi per il trattamento delle metastasi dei tumori solidi avrebbe richiesto la definizione di target precisi.
La selettività non può essere certamente raggiunta attraverso la capacità, espressa da alcuni complessi basati sui metalli, di legare le basi (ad es., guanina) o di piegare il DNA sul solco piccolo o su quello maggiore. Selettività può, al contrario, derivare dallo sfruttamento delle ricerche che, con il concorso di biologi, genetisti, chimici molecolari e strutturali e farmacologi, hanno evidenziato l’importanza dei fini meccanismi che regolano la crescita tumorale e la formazione delle metastasi, suggerendo nuovi target selettivi per la chemioterapia dei tumori. LINFA vuole aderire a queste nuove conoscenze e vuole indirizzare la chimica dei complessi basati sui metalli ad esplorare questi nuovi target.
Quindi, non più test su composti “aspecifici” ma una scelta accurata di composti pensati per inibire la crescita metastatica attraverso la modulazione dei segnali fisiologici che mantengono in vita le metastasi stesse.

Fino ad oggi, i test preliminari, del potenziale preclinico di nuovi composti basati sui metalli effettuati in LINFA, sono stati suggeriti dai risultati ottenuti con i complessi di “rutenio-solfossidi”.
Dal momento che LINFA ha deciso di selezionare composti escludendo quelli che in vitro risultavano citotossici per le cellule tumorali, è stata posta particolare enfasi a:

assenza di citotossicità in vitro;
arresto del ciclo cellulare nella fase G₂-M;
inibizione dell’invasione del matrigel;
inibizione dell’attività e/o del rilascio delle MMPs.

Su una base puramente speculativa, non c’è ragione per cambiare questa sequenza di test. Dati esaustivi riscontrabili in letteratura sottolineano il ruolo delle proteinasi nei processi di invasione e metastasi. Cioè, questi test hanno una buona possibilità di fornire evidenze obiettive di composti dotati di buona attività contro la formazione e la crescita delle metastasi.
Comunque, i composti dei quali si vuole proporre lo studio non possono derivare da ricerche empiriche né possono essere il risultato di un disegno sintetico classico di composti che interagiscono con il DNA. Si propone, al contrario di studiare composti capaci di interagire con i mediatori delle Vie di Trasduzione dei Segnali (VTS). Esiste una considerevole evidenza del coinvolgimento di VTS alterate nella crescita tumorale e nella malignità dei tumori. Queste alterazioni dipendono dalla modulazione di geni, spesso completamente silenziati dopo il differenziamento, che corrispondono a modulazioni autocrine e paracrine di meccanismi cellulari atipici per cellule differenziate.

Per lo screening futuro delle proprietà precliniche in LINFA, sarà quindi posta enfasi su:

citotossicità in vitro;
[in esperimenti di confronto tra cellule sane e cellule tumorali]
modificazione della distribuzione cellulare nelle fasi del ciclo;
[incluse le analisi dei complessi che regolano il ciclo cellulare]
inibizione dell’invasione del matrigel;
[ma anche della motilità cellulare]
inibizione dell’attività e del rilascio di MMPs.
[combinata con la degradazione della matrice extracellulare]

COSA

LINFA esaminerà composti basati sui metalli del gruppo del platino e di altre serie di transizione. Lo scopo è quello di ottenere composti disegnati specificatamente per interagire con target delle VTS coinvolte nella crescita neoplastica e nelle metastasi.
LINFA si attende che da questo approccio possano risultare nuove generazioni di composti basati sui metalli capaci di interagire selettivamente con siti attivi di kinasi e proteine coinvolte nel mantenimento e/o attivazione della malignità.

PERCHE’

Data la loro natura, i composti basati sui metalli hanno mostrato enormi potenzialità di interazione con costituenti biologici.
Il loro disegno, come agonisti o antagonisti del sito attivo di macromolecole coinvolte nelle tappe cruciali della crescita cellulare atipica e della divisione cellulare, potrebbe quindi portare a risultati inattesi rispetto quelli possibili con i composti organici pensati finora. Le dimensioni relativamente piccole, l’elevato numero di ligandi biologicamente importanti che possono veicolare e il potenziale di interazioni elettroniche derivanti dalla combinazione dello stato di ossidazione del centro metallico e degli stessi ligandi, permettono ai composti basati sui metalli di esprimere proprietà farmacologiche interessanti quali, ad esempio, la mobilità attraverso barriere biologiche, una elevata selettività e attività intrinseca.