Laboratorio per Identificare Nuovi Farmaci Antimetastasi

Le ricerche sui composti attivi sulle metastasi dei tumori solidi hanno origine dagli studi sui primi modelli di tumori metastatici in laboratorio. E’ noto che per studiare un farmaco sia necessario avere a disposizione un modello efficace della malattia contro la quale questo farmaco andrà utilizzato.

A partire dagli studi pionieristici dell’impianto intra-tibia del carcinoma ascitico di Ehrlich, per simulare un tumore metastatico alle ossa, oggi sono disponibili numerosi modelli di studio di tumori sperimentali che si comportano con una straordinaria somiglianza con i tumori umani. Questi modelli sono serviti sia per la comprensione della biologia della disseminazione metastatica sia per capire le ragioni della scarsa risposta delle metastasi dei tumori umani alle terapie farmacologiche convenzionali (chemioterapia). La ricerca usa correntemente questi modelli e, dalla metà degli anni ’70, sono stati proposti molti nuovi composti innovativi, capaci di interferire con il processo di formazione delle metastasi.

Infatti, mentre si scopriva che la metastasi dei tumori solidi è spesso il frutto di una sottopopolazione cellulare del tumore primario capace di sopravvivere all’ambiente ostile extratumorale dell’ospite e di muoversi liberamente all’interno dello stesso per impiantarsi in un organo bersaglio dando origine ad un tumore secondario (metastasi), parallelamente si determinava che tale metastasi era meno sensibile ai chemioterapici di quanto non fossero in generale le cellule del tumore primario, che era meno visibile per il sistema immunitario e che aveva cinetiche di crescita diverse da quelle delle cellule tumorali del tumore primario. Diveniva pertanto evidente che farmaci attivi contro il tumore primario non necessariamente erano attivi anche contro le metastasi originatesi da tale tumore.

Si giustificava pertanto la scarsa attività che molti chemioterapici mostravano per la malattia metastatica. Si tratta di farmaci che traggono lo sviluppo dagli studi di citotossicità su modelli che simulavano per lo più tumori primari. Lo scopo di tali ricerche era di trovare composti capaci di interferire con la divisione cellulare, contando sulla differenza di velocità di crescita cellulare tra tessuti sani e tessuti neoplastici, chiaramente a favore dei primi. I farmaci derivati da questi approcci non hanno mostrato la capacità di discriminare tra tessuto tumorale e tessuto sano ed hanno pertanto avuto, nessuno escluso, una attività marcatamente condizionata dalla tossicità per l’ospite, in alcuni casi così potente da limitarne l’impiego.

Negli ultimi 10 anni, un lavoro multicentrico molto accurato ha portato alla identificazione delle proprietà antimetastatiche di un composto basato sul rutenio, identificato con il nome di NAMI-A.

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Capsula connettivale (C) del tumore primario. A: controllo; B: trattato con NAMI-A

Benché il rutenio appartenga allo stesso gruppo del platino, questo composto dimostra di possedere proprietà del tutto inaspettate e, contrariamente al cisplatino, uno dei farmaci antitumorali più potenti introdotto nella terapia umana a metà degli anni ‘60, è attivo selettivamente sulle metastasi tumorali a dosi pressoché prive di effetti tossici sui tessuti sani, se paragonato ai più comuni farmaci anticancro di impiego clinico.

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Vasi intratumorali del tumore primario . A: controllo; B: trattato con NAMI-A

L’effetto antimetastatico del NAMI-A è la combinazione degli effetti sul tumore primario, consistenti nell’incremento della capsula connettivale e della matrice extracellulare, particolarmente attorno ai vasi tumorali, e della riduzione della massa delle metastasi polmonari.

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Metatstasi polmonari del carcinoma mammario MCa. A: controllo; B: trattato conNAMI-A

La scoperta del cisplatino ha stimolato la ricerca nel settore dei composti di metalli di transizione nel tentativo di:

1. aumentare l’attività del cisplatino su più tipi di tumore;
   
2. ridurre la tossicità del cisplatino;
   
3. superare il fenomeno della resistenza dei tumori al trattamento con cisplatino.

Ovviamente, il lavoro effettuato è stato omogeneo per i composti del platino, dei quali ne sono stati studiati parecchie migliaia, mentre sono stati assolutamente frammentari gli studi sui metalli diversi dal platino.

Con la scoperta delle importanti proprietà antitumorali del NAMI-A, si può pertanto ipotizzare la nascita di uno sciame di ricerche che hanno il rutenio come metallo di riferimento. Queste ricerche hanno il vantaggio di amalgamare gli studi frammentari ora esistenti e permettono di reclutare nuovi laboratori che trovano interessante studiare questi composti.

LINFA vuole pertanto precorrere i tempi e fornire un appoggio sicuro e già operativo a quanti vogliono cimentarsi in questa sfida.

LINFA utilizza metodologie di ricerca di base, caratteristiche delle indagini farmacologiche. In particolare, le molecole il cui studio viene proposto a LINFA, previa discussione del Comitato Esecutivo con i proponenti, vengono esaminate in modelli di studio delle metastasi mediante colture cellulari. Successivamente, le molecole più promettenti vengono passate allo studio in vivo con tumori solidi metastatizzanti dei roditori. In particolare, vengono utilizzati metodi per studiare

a) gli effetti diretti sulla capacità proliferativa delle cellule tumorali in funzione dell’uptake del composto da parte delle cellule tumorali, mediante opportuni marcatori e con l’ausilio della citometria a flusso e della spettrometria di assorbimento atomico,

b) gli effetti antitumorali mediati da cellule del sistema immunitario e dai componenti della matrice extracellulare con l’ausilio di tecniche istologiche, immuno-istochimiche e di enzimologia, e

c) gli effetti comparati sulla capacità metastatica e sulla tossicità sistemica in vivo.